Wywiad z biologiem Vadimem Gladyshevem na temat przyczyn starzenia się i perspektyw przedłużenia życia
Otwarto Laboratorium Biologii Systemów Starzenia w N. N. Belozersk Moscow State University w 2017 roku ufundowany z grantu rządu Federacji Rosyjskiej. Prowadzi go absolwent Moskiewskiego Uniwersytetu Państwowego, profesor Harvard School of Medicine Vadim Gladyshev. „Strych” zapytał go, dlaczego się starzejemy, co z tym zrobić i co robią jego koledzy w Rosji i Stanach Zjednoczonych.
Koncepcji starzenia się jest sporo. Przyjrzyjmy się najpierw temu procesowi na małym, komórkowym poziomie. Jak zdefiniowałbyś starą komórkę?
- Z mojego punktu widzenia starzenie się to nagromadzenie szkodliwych zmian wraz z wiekiem. To nie tylko uszkodzenie molekularne, zmiany mogą być różne: może występować nadmiar lub niewystarczająca ilość jakiegoś składnika, brak równowagi komórkowej lub inne zmiany. Na przykład w składzie kompleksu białkowego jedno białko jest więcej niż konieczne, a drugie nie wystarcza. Zmiany te kumulują się wraz z wiekiem. Dotyczy to zarówno komórki, jak i organizmu, ponieważ większość organizmów jednokomórkowych starzeje się, podobnie jak organizmy wielokomórkowe, nie ma dużej różnicy. Ale w organizmie wielokomórkowym jest to trudniejsze, ponieważ różne narządy i różne komórki wewnątrz narządów starzeją się w nim i w jakiś sposób oddziałują ze sobą. Różne narządy mogą się starzeć w różnym tempie, różne komórki mogą się starzeć w różnym tempie i wszystkie oddziałują na siebie.
Czy jest jakaś granica, dzięki której można odróżnić starą klatkę od starej?
- Nie, to taki ciągły proces. Starzenie się faktycznie zaczyna się od zapłodnienia. Jajo zostało zapłodnione, powstał nowy organizm i natychmiast zaczął się starzeć. Tyle, że wśród embrionów występuje wysoka śmiertelność, więc uszkodzenia nie są jeszcze widoczne na tle wszystkiego innego. W rzeczywistości objawia się to dopiero po dziewięciu latach, w przypadku ludzi, kiedy śmiertelność zaczyna rosnąć wraz z wiekiem.
Czy potrafisz wskazać kluczową przyczynę starzenia się?
- To jest problem. Nie jest jasne, jak przeprowadzić eksperyment, który odzwierciedlałby przejście całego układu do starego stanu, a nie niektórych jego części. Zwykle biorą jakąś rolę, na przykład jeden gen lub organelle, i patrzą na nie, próbując zrozumieć starzenie się. Ale to nie może w pełni odzwierciedlać starzenia się całego organizmu.
Film promocyjny:
Więc nie możemy wziąć żadnego czynnika i nazwać go przyczyną?
- Nie ma głównego powodu starzenia się. W zasadzie nie może istnieć. Wyobraź sobie następującą sytuację: jakiś czynnik stał się ograniczający. Oto jest - główny powód starzenia się, z tego powodu wszystko się starzeje. Można wówczas oczekiwać, że dobór naturalny osłabnie w przypadku wszystkich pozostałych składników. Powiedzmy, że istnieje inne białko, które działa bardzo dobrze, nie ulega rozkładowi i funkcjonuje przez całe życie. I powstała w nim mutacja, przez to stał się trochę gorszy. Ale to nie będzie miało znaczenia, nie zostanie wyeliminowane przez selekcję, ponieważ inny powód starzenia się wciąż ogranicza. Potem powstała mutacja w innym genie, w trzecim… Wszystko będzie się stopniowo pogarszać i pogarszać, aż zostanie zsynchronizowane z czynnikiem, który był głównym czynnikiem na początku. W rezultacie ponownie wiele czynników będzie współdziałało ze starzeniem się, a nie będzie jednego głównego. Ale synchronizacja nie będzie idealna,i objawia się to różnie u różnych gatunków. Myszy, zwłaszcza laboratoryjne, często umierają z powodu pewnych rodzajów raka, a ludzie umierają na choroby serca. Dzieje się tak, ponieważ synchronizacja procesów wymierania nie jest absolutna; istnieje inna predyspozycja do chorób związanych z wiekiem.
Jak jednoznacznie łączy się starzenie się komórek i organizmu? Załóżmy, że mamy nagiego kretoszczura, który praktycznie się nie starzeje. Jednocześnie pisałeś niedawno, że znaleziono w nim pewne mechanizmy starzenia. Czy to oznacza, że poszczególne komórki starzeją się, a sam kretoszczur nie?
- Nie, to nie do końca prawda. Myślę, że kopacz też się starzeje. Po prostu żyje bardzo długo. A ponieważ wszystkie nasze szkody kumulują się razem, trudno jest znaleźć pierwotną przyczynę. Ale czasami można manipulować jakimś rodzajem białka referencyjnego, które wpływa na wiele innych procesów. Powiedzmy, że go usunęliśmy - wszystko się zmieniło, ciało stało się inne i teraz trochę inaczej się starzeje i może starzeć się dłużej. Tak jest z koparką: starzeje się dłużej i starzeje się tak długo, że bardzo trudno jest zauważyć ten proces.
Ale czy poszczególne starzejące się komórki w jego ciele wciąż się gromadzą?
- Pewnie. Na przykład ma neurony. Powstają podczas rozwoju embrionalnego. Wtedy nie są zastępowane, są to nieodnawialne ogniwa. Czasami coś się w nich dzieje, na przykład wystąpiła mutacja lub inny błąd - neuron umarł i nie można go w żaden sposób zastąpić. Minęło trochę czasu - inny neuron umiera, inny, trzeci. Okazuje się, że organizm nie może się starzeć. Dotyczy to każdego ssaka.
Vladimir Skulachev i współautorzy wysuwali przypuszczenie, że kretoszczur to mysz neoteniczna (czyli taka, u której rozwój jest znacznie spowolniony, dlatego osobniki zaczynają rozmnażać się w dzieciństwie - przyp. Autora), a mężczyzna jest neoteniczną małpą. Dlatego kretoszczur starzeje się wolniej niż mysz, a my - wolniej niż małpy. Czy mamy własne mechanizmy, które pozwalają nam starzeć się wolniej?
- To ciekawe pytanie. W moskiewskim laboratorium mamy projekt na ten temat. Próbujemy tylko odkryć na poziomie procesów ewolucyjnych pewne wspólne cechy człowieka i kretoszczura w porównaniu z ich najbliższymi krewnymi, które nie są neoteniczne. W locie nie można znaleźć genów odpowiedzialnych za te procesy, ale wciąż szukamy.
Czy jest szansa, że możemy pożyczyć jakiś mechanizm długowieczności od kopacza?
- Tak, to jeden z głównych pomysłów w moim laboratorium. Chcemy badać organizmy długowieczne, w tym kretoszczury, i jakoś wykorzystać mechanizmy, które powstały w nich podczas ewolucji. Ale dla ludzi nie jest to oczywiście kwestia jutra, ponieważ najpierw trzeba sprawdzić myszy.
Schemat porównawczej długości życia różnych zwierząt. [A] Maksymalna długość życia w odniesieniu do masy osoby dorosłej; [B] Przykłady gatunków długowiecznych; [C] Porównawcze położenie niektórych gatunków ssaków w stosunku do ich średniej długości życia. Ilustracja z artykułu Siminga Ma, Vadima N. Gladysheva. Molekularne sygnatury długowieczności: spostrzeżenia z badań porównawczych międzygatunkowych / seminariów z biologii komórkowej i rozwoju.
Jak myślisz, która ze strategii przedłużania życia ma największe szanse w najbliższej przyszłości?
- Jedną z tendencji są proste interwencje, takie jak ograniczenie kalorii, już są, można je przetestować. Przyciąganie mechanizmów z organizmów długowiecznych to drugi, długoterminowy trend, który może spowodować bardziej drastyczne zmiany w długości życia. Konwencjonalne proste interwencje na myszach wydłużają życie maksymalnie o 20-30%. Jeśli zostanie przeniesiony na osobę - i najprawdopodobniej [takie interwencje] nie zadziałają tak dobrze dla niego - jest to wydłużenie [oczekiwanej długości życia] o 10 lub 20 lat, najlepiej. I jest jeszcze trzecia opcja - jest zupełnie nowa, ukazał się tylko jeden artykuł na ten temat, danych tu jest niewiele - to odmładzanie in vivo, wewnątrz organizmu, kiedy można wyrazić tzw. „Czynniki Yamanaka”. Są to cztery czynniki transkrypcyjne, które pozwalają komórce przejść ze stanu dorosłego do stanu embrionalnego. Ta praca wyszła rok temu. Tam naukowcy wyrazili te cztery geny na myszach, niektóre komórki przeszły w młodszy stan, a mysz zaczęła żyć dłużej. Ale problem jest taki: odmładzając komórkę, znacznie zwiększamy prawdopodobieństwo raka. Dlatego w tej pracy trochę oszukali, czy coś: przeprowadzili eksperyment na krótko żyjącej linii myszy, która nie miała czasu na zachorowanie na raka. Ale w zasadzie jest to bardzo dobry pomysł. Możesz jednocześnie odmładzać i walczyć z rakiem, łączyć te strategie. Ten obszar ma ogromny potencjał. Słyszałem z kilku laboratoriów, że obecnie trwają badania na ten temat.znacznie zwiększamy prawdopodobieństwo raka. Dlatego w tej pracy trochę oszukali, czy coś: przeprowadzili eksperyment na krótko żyjącej linii myszy, która nie miała czasu na zachorowanie na raka. Ale w zasadzie jest to bardzo dobry pomysł. Możesz jednocześnie odmładzać i walczyć z rakiem, łączyć te strategie. Ten obszar ma ogromny potencjał. Słyszałem z kilku laboratoriów, że obecnie trwają badania na ten temat.znacznie zwiększamy prawdopodobieństwo raka. Dlatego w tej pracy trochę oszukali, czy coś: przeprowadzili eksperyment na krótko żyjącej linii myszy, która nie miała czasu na zachorowanie na raka. Ale w zasadzie jest to bardzo dobry pomysł. Możesz jednocześnie odmładzać i walczyć z rakiem, łączyć te strategie. Ten obszar ma ogromny potencjał. Słyszałem z kilku laboratoriów, że obecnie trwają badania na ten temat.
„Ale w tym przypadku możemy mieć problem z tym, że wolniej uczymy się walki z rakiem niż przeprogramowywania komórek
- Przecież w przypadku raka również w ostatnich latach nastąpił bardzo duży postęp. Nowotwory są teraz sekwencjonowane, znaleziono główne czynniki sprawcze dla każdego rodzaju raka, a dla tych czynników wybiera się inhibitory. Wcześniej leczenie było proste: chemioterapia lub radio - i witaj, to samo dla każdego. A teraz biorą raka, sekwencjonują i już wiedzą, jaki inhibitor wziąć, który działa na ten sam gen, który się pomylił. To zupełnie inny poziom.
Autor: Polina Loseva
