Ponieważ nauka proponuje odłożyć śmierć.
Kiedy starzenie się jest rozpoznawane jako choroba, jakie geny się z nim wiążą, czy istnieje granica długowieczności i jak niebezpieczny jest biohacking - w rozmowie z jednym ze zwycięzców konkursu „Odkrycie roku” Aleksandrem Tyszkowskim.
W grudniu Indicator. Ru i projekt „Jestem w nauce” zorganizowały konkurs na najlepsze badania rosyjskich naukowców za rok „Odkrycie roku”. Zgodnie z wynikami głosowania ekspertów, jednym ze zwycięzców młodzieżowej nominacji w konkursie był starszy pracownik naukowy Laboratorium Biologii Systemów Starzenia Instytutu Chemii Fizycznej Uniwersytetu Moskiewskiego. MV Lomonosov i Harvard Medical School Alexander Tyshkovsky z artykułem na temat molekularnych mechanizmów wydłużania życia w metabolizmie komórkowym. Rozmawialiśmy z nim o istocie odkrycia, którego dokonał z kolegami - ale nie tylko.
Alexander, opowiedz nam o swoich badaniach. O ile rozumiem, zastosowałeś dobrze znane metody przedłużania życia i przyjrzałeś się dokładnie, jak na poziomie molekularnym wpływają one na organizm myszy. Co znalazłeś?
- Naszym głównym zadaniem było zrozumienie, czy metody przedłużania życia mają jakieś wspólne mechanizmy. Do tej pory znanych jest już ponad 20 różnych sposobów wydłużania oczekiwanej długości życia zwierząt - są to różne diety (na przykład niskokaloryczne) i leki (na przykład rapamycyna) i niektóre efekty genetyczne. Wśród tych ostatnich jedną z najbardziej znanych jest mutacja prowadząca do niedoboru hormonu wzrostu. W rezultacie uzyskuje się myszy karłowate, ale to już wystarczy, aby żyły półtora raza dłużej niż zwykłe. W naszej pracy szukaliśmy mechanizmów molekularnych wspólnych dla wszystkich tych metod. W tym celu wystawiliśmy myszy na różne wpływy i po kilku miesiącach mierzyliśmy poziom aktywności genów. Interesowało nas, jak zmieniła się praca genów pod wpływem takiej czy innej metody przedłużania życia. Okazało sięaktywność około 300 genów faktycznie zmienia się w podobny sposób, niezależnie od rodzaju ekspozycji. Ponadto wiadomo, że różne metody wydłużają życie w różnym stopniu: dieta np. O około 30%, niedobór hormonu wzrostu - o 50%, leki - tylko o 10–20%. Okazało się, że aktywność niektórych genów jest związana ze stopniem, w jakim określona ekspozycja zwiększy długość życia zwierzęcia. Oznacza to, że im bardziej aktywny gen, tym dłużej będzie żyła przeciętna mysz i odwrotnie. Okazuje się, że znalezione biomarkery pozwalają ocenić nie tylko, że efekt będzie w zasadzie skuteczny, ale także wyciągnąć wniosek, o ile wydłuży żywotność.niedobór hormonu wzrostu - o 50%, leki - tylko o 10–20%. Okazało się, że aktywność niektórych genów jest związana ze stopniem, w jakim określona ekspozycja zwiększy długość życia zwierzęcia. Oznacza to, że im bardziej aktywny gen, tym dłużej będzie żyła przeciętna mysz i odwrotnie. Okazuje się, że znalezione biomarkery pozwalają ocenić nie tylko, że efekt będzie w zasadzie skuteczny, ale także wyciągnąć wniosek, o ile wydłuży żywotność.niedobór hormonu wzrostu - o 50%, leki - tylko o 10–20%. Okazało się, że aktywność niektórych genów jest związana ze stopniem, w jakim określona ekspozycja zwiększy długość życia zwierzęcia. Oznacza to, że im bardziej aktywny gen, tym dłużej będzie żyła przeciętna mysz i odwrotnie. Okazuje się, że znalezione biomarkery pozwalają ocenić nie tylko, że efekt będzie w zasadzie skuteczny, ale także wyciągnąć wniosek, o ile wydłuży żywotność.ale także wyciągnąć wniosek o tym, jak bardzo zwiększy to oczekiwaną długość życia.ale także wyciągnąć wniosek o tym, jak bardzo zwiększy to oczekiwaną długość życia.
Czym dokładnie są te geny?
- Takich genów jest kilkaset, ale wiele z nich bierze udział w tych samych procesach komórkowych. Na przykład wiele genów, które zmniejszyły swoją aktywność, jest zaangażowanych w odpowiedź immunologiczną. Intuicyjnie odpowiedź immunologiczna jest postrzegana jako pożyteczny mechanizm, ale w rzeczywistości wraz z wiekiem aktywność niektórych elementów układu odpornościowego wzrasta, a przewlekłe zapalenie staje się jednym z czynników rozwoju chorób związanych z wiekiem. W nauce istnieje nawet oddzielny termin „zapalenie”, od słów „zapalenie” (stan zapalny) i „starzenie się” (starzenie). Dlatego nie jest zaskakujące, że terapie przedłużające życie wyłączają geny związane z tym procesem. Z drugiej strony zaobserwowaliśmy wzrost aktywności genów zaangażowanych w fosforylację oksydacyjną i metabolizm glukozy, czyli pobieranie energii przez komórkę. To było wcześniej pokazaneże z wiekiem intensywność metabolizmu energetycznego spada u różnych zwierząt, w tym u ludzi. Zabiegi przedłużające życie spowalniają ten proces.
W jaki sposób Twoje wyniki pomagają znaleźć nowe sposoby na przedłużenie życia?
Film promocyjny:
- Uproszczenie poszukiwania nowych sposobów na przedłużenie życia to główny cel naszej pracy. Dzisiaj, aby udowodnić wpływ tego lub innego wpływu na długość życia myszy, należy poczekać na śmierć zwierząt otrzymujących ten efekt i zobaczyć, jak długo żyją w porównaniu ze zwykłymi myszami. I żyją do czterech lat. Oznacza to, że aby przetestować skuteczność jednego leku, będziesz musiał karmić nim dużą grupę myszy przez te wszystkie lata. Zajmuje to dużo czasu i środków finansowych, ponieważ niektóre leki są dość drogie. Uzyskane przez nas wyniki pozwalają przewidzieć efekt ekspozycji już w ciągu dwóch do trzech miesięcy, gdy tylko wpłynie ona na aktywność genów biomarkerów w organizmie. Będziemy mogli to zmierzyć i ocenić, czy oczekiwana długość życia ulegnie wydłużeniu. Takie podejście pozwala znacznie przyspieszyć i obniżyć koszt poszukiwania nowych wpływów. Obecnie testujemy około dziesięciu naszych przewidywanych leków na długość życia u starszych myszy. Nie mogę jeszcze wyciągnąć wniosków, ponieważ eksperyment jeszcze się nie zakończył, ale już na tym etapie widzimy zauważalne rezultaty.
Dlaczego w ogóle interesujesz się tematem przedłużania życia?
- Szczerze mówiąc, nigdy nie myślałem, jak to się stało. Myślę, że są tu dwa czynniki. Po pierwsze, bardzo interesuję się bioinformatyką i ogólnie zastosowaniem metod matematycznych w biologii. Starzenie się to proces, w który zaangażowane są wszystkie układy ciała, nie ma jednego przełącznika, który by go spowodował. I właśnie w badaniu mechanizmów starzenia najbardziej optymalne jest zastosowanie podejścia systemowego, a więc bioinformatyki. Po drugie, moim zdaniem starzenie się jest jednym z głównych problemów dzisiejszej ludzkości. Z dziesięciu zgonów na Ziemi co siódma jest spowodowana właśnie chorobami związanymi z wiekiem: chorobami układu krążenia, rakiem, cukrzycą typu 2, demencją i tak dalej. Jest to więc problem zdrowotny numer jeden, a badając proces starzenia się, zasadniczo staramy się ratować życie.
Czy istnieje obecnie ugruntowana opinia w Twojej okolicy na temat ograniczonej długości życia danej osoby? Uważa się, że limit został już osiągnięty
- Nie ma jeszcze dokładnej odpowiedzi na to pytanie. Oficjalny rekord to 122 lata, a są stulatkowie, którzy żyli od ponad 115 lat. Najwyraźniej około 120 lat to obecny limit, który można osiągnąć, biorąc pod uwagę obecny system opieki zdrowotnej, zdrowy styl życia i tak dalej. Prawdopodobnie stosując jakieś leki i manipulacje genetyczne, które przedłużają życie zwierząt, będziemy w stanie zwiększyć średnią długość życia ludzi. Czy uda nam się w ten sposób zwiększyć maksimum, to trudne pytanie. Mamy kilka badań teoretycznych, które pokazują, że przynajmniej do 150 lat wydaje się działać. Pytanie otwarte, czy możliwe jest dalsze przedłużanie życia. Oczywiście przykłady ssaków, które żyją ponad 200 lat, takich jak wieloryby, napawają optymizmem. Ale czy człowiek może żyć 200 latbez zmiany w wieloryba, pozostając człowiekiem? Innymi słowy, czy możemy znacząco wydłużyć swoje życie bez zmiany kluczowych cech budowy i fizjologii naszego organizmu? Na razie nie ma odpowiedzi.
Czy wysiłki naukowców w Twojej dziedzinie są ukierunkowane na starzenie się jako całość, jako problem, który ludzkość rozwiąże kiedyś w przyszłości, czy też na poszczególne choroby związane z wiekiem, które wymagają leczenia teraz?
- Zastosowano oba podejścia. Niektóre grupy koncentrują się na określonych chorobach związanych z wiekiem, z których niektóre są bardziej popularne i mniej popularne. Na przykład, wraz z walką z rakiem, na pierwszy plan wysuwa się obecnie badanie chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera. Jak dotąd nie ma ani jednego sprawdzonego leku przeciwko temu u ludzi. Przy odpowiednim trybie życia możemy nieznacznie zmniejszyć ryzyko choroby, ale jeśli już wystąpiła, to nie zadziała, aby zatrzymać lub nawet spowolnić jej rozwój. Dlatego wkłada się wiele wysiłku w rozwiązanie tego problemu.
Nasze podejście do laboratorium jest nieco inne. Zamiast walczyć z każdą chorobą z osobna, możesz zbadać ich wspólne mechanizmy powstawania i działać na nie. Choroby neurodegeneracyjne, choroby układu krążenia, a nawet nowotwory mają wspólne przyczyny - nagromadzenie pewnych uszkodzeń w różnych układach organizmu. Widzimy, że ryzyko rozwoju wszystkich tych chorób rośnie z bardzo podobną dynamiką. I najczęściej, spowalniając w ten czy inny sposób narastanie uszkodzeń, zmniejszamy ryzyko rozwoju większości chorób związanych z wiekiem. Nasza praca ma na celu znalezienie właśnie tak złożonego rozwiązania - zająć się pierwotnymi przyczynami, a nie konsekwencjami.
To znaczy, czy jeśli wpływy podobne do tych, które obecnie przedłużają życie zwierząt laboratoryjnych, zostaną ostatecznie zaaplikowane na ludzi, czy spowolnią one rozwój wszystkich tych chorób, czy też je odwrócą?
- Bardziej prawdopodobne jest spowolnienie kumulacji uszkodzeń i opóźnienie wystąpienia takich chorób - to efekt najbardziej przebadanych do tej pory efektów.
A który z tych efektów jest najbliższy do zastosowania u ludzi?
- Leki, bo to najprostsza metoda leczenia. Wśród nich jest kilka obiecujących leków przeciwcukrzycowych, takich jak akarboza i metformina. Są dobre przede wszystkim z kilkoma skutkami ubocznymi. Ponadto istnieją już badania na pacjentach z cukrzycą typu 2, które wykazały, że pacjenci, którzy przyjmowali średnio metforminę, żyli nawet dłużej niż osoby zdrowe bez cukrzycy. Metformina ma również korzystne działanie na zwierzęta. Nie zawsze przedłuża ich życie, ale przynajmniej zmniejsza ryzyko rozwoju chorób związanych z wiekiem. Jest obiecującym kandydatem, aw zeszłym roku w Stanach Zjednoczonych ogłoszono pierwsze badania kliniczne metforminy jako lekarstwa na starzenie się, a nie na cukrzycę. Potrwają około sześciu lat i zostaną przeprowadzone na trzech tysiącach osób w wieku 50 lat i starszych,mierzone będą różne wskaźniki fizjologiczne. Jest to ważny precedens, ponieważ po pierwsze, są to pierwsze w historii badania kliniczne leku przeciwstarzeniowego u ludzi. Po drugie, takie testy przybliżają dzień, w którym rządowe organy regulacyjne uznają starzenie się za chorobę. Do tego czasu żadna firma farmaceutyczna nie będzie w stanie wypuścić leku przeciwstarzeniowego dla zdrowych ludzi.
Który z istniejących rodzajów skutków wygląda dla ludzi bardziej obiecująco?
- Jeśli mówimy o głównych trendach w walce ze starzeniem się, wyróżniłbym dwa główne podejścia. Pierwszym jest spowolnienie procesu starzenia, o którym już mówiliśmy. A leki dają tutaj niestety najmniejszy efekt, sądząc po myszach. Obecnie narkotyki mogą maksymalnie wydłużyć życie o 20%. Nawet dieta niskokaloryczna daje nawet 30%. Najbardziej skutecznym sposobem spowolnienia starzenia się zwierząt jest manipulacja genetyczna. Jest jednak jasne, że w przypadku ludzi jest to najmniej odpowiednia metoda, ponieważ technologie edycji genomu są w stanie przygotowawczym i nie są jeszcze gotowe do zastosowania u ludzi, zwłaszcza jeśli chodzi o zastosowanie profilaktyczne. Zatem istniejące techniki przeciwdziałające starzeniu mogą pomóc w wydłużeniu zdrowej długowieczności.ale nie spowoduje poważnego skoku w długości życia.
Drugim podejściem nie jest spowolnienie narastania obrażeń, ale ich punktowe skorygowanie, gdy już się nagromadziły. Jest to w szczególności podstawa podejścia Aubrey de Gray i jego organizacji SENS. Jednym z najpopularniejszych startupów w tym obszarze jest Unity, który rozwija senolityki - leki mające na celu wybiórcze zabijanie starzejących się komórek. Zwykle komórki, które zawodzą, ulegają samozniszczeniu, ale czasami tak się nie dzieje i pozostają w tkankach, chociaż już nie działają. Ponadto komórki te uwalniają czynniki zapalne, które mogą wywołać odpowiedź immunologiczną i przewlekłe zapalenie. Te komórki nazywane są komórkami starzejącymi się lub starzejącymi się. Istnieje hipoteza, że fajnie byłoby usunąć takie komórki. To właśnie robią senolytics. W eksperymentach na myszach wydłużyły one życie o około 10-15%. U ludzi takie leki przechodzą tylko pierwsze etapy badań klinicznych i jest za wcześnie, aby mówić o rzeczywistym efekcie. Ale jeśli to zadziała, będzie to również jedna z opcji.
Generalnie moim zdaniem naszą przewagą jest to, że technologii z zakresu przeciwdziałania efektom starzenia jest wiele i nie potrzebujemy każdej z nich do działania. Wystarczy, że przynajmniej kilka jest skutecznych, a to już wystarczy, aby trochę przedłużyć życie. W tym czasie mogą pojawić się nowe, skuteczniejsze podejścia do terapii.
Co sądzisz o biohakerach, którzy po prostu nie chcą czekać, aż coś na pewno zadziała i próbują na sobie niedostatecznie sprawdzone metody? Czy jest tu jakaś odpowiedzialność naukowców?
- Musisz zrozumieć, że większość eksperymentów naukowych dotyczących skuteczności jednej lub drugiej metody leczenia przeprowadza się na zwierzętach, a nie zawsze to, co działa na myszach, zadziała na ludzi. Naukowcy odkrywają nowe możliwości, a ich zastosowania u ludzi są badane przez lekarzy po zakończeniu badań klinicznych. Dlatego obowiązkiem naukowca jest ostrzeżenie ludzi, że do tej pory to lub inne podejście nie zostało przetestowane na osobie. O ile wiem, większość naukowców próbuje to zrobić. A zatem, czy zastosować tę lub inną metodę, jest indywidualną decyzją każdego, za którą każdy jest odpowiedzialny za siebie.
W rzeczywistości wiele technik stosowanych przez biohakerów to klasyczne dobrze znane metody zdrowego stylu życia, które okazały się skuteczne u ludzi. Na przykład przy umiarkowanych ćwiczeniach i diecie niskokalorycznej nie ma nic złego, jeśli nie posuniesz się za daleko: nie wyczerpuj organizmu głodem, nie porzucaj całkowicie węglowodanów i tak dalej. W innych przypadkach, gdy wpływ tego lub innego podejścia na osobę nie został udowodniony, najważniejszą rzeczą jest dokładne rozważenie wszystkich korzyści i zagrożeń. Na przykład zielona herbata wykazała pewne właściwości geroprotekcyjne w eksperymentach na zwierzętach. W szczególności zmniejszyło ryzyko rozwoju chorób neurodegeneracyjnych i wiązało się z niską śmiertelnością u ludzi. Nie ma poważnych skutków ubocznych, więc nie widzę nic niebezpiecznego w przyjmowaniu zielonej herbaty: być może nie przedłuży to życia,ale nie będzie też z tego oczywistej szkody. A jeśli chodzi o bardziej ryzykowne ekspozycje z zauważalnymi skutkami ubocznymi, warto to już rozważyć. Jednak większość leków zwiększających długość życia zwierząt jest obecnie sprzedawana tylko na receptę, więc w niektórych przypadkach rząd już o tym pomyślał.
Co skłoniło Cię do popularyzacji nauki?
- Uważam, że jednym z głównych zadań naukowców jest opowiadanie ludziom o badaniach, przede wszystkim o ich własnych. Bo jeśli naukowiec tego nie zrobi, zrobi to ktoś inny. A następnie badanie może przynieść różnorodne nieuzasadnione interpretacje, wnioski i tak dalej. W tym sensie dziedzina starzenia się jest doskonałym przykładem, ponieważ od zawsze istniało w niej wiele mitów, które nie były ofiarowane ludziom jako źródło wiecznej młodości. Dlatego szczególnie ważne jest, aby porozmawiać o prawdziwych badaniach, o tym, co ma podstawę dowodową. Tak, a ja sam zawsze interesuję się występowaniem przed ludźmi, dlatego wystąpienia popularnonaukowe to dla mnie świetny sposób na połączenie przyjemności z przyjemnością.
Czy wykłady i filmowanie zajmują dużo czasu?
- Więcej i więcej. Z jednej strony jest to świetne, z drugiej coraz trudniej jest to połączyć z nauką. Z wykładami w tym sensie jest to łatwiejsze, ponieważ nie trzeba ich za każdym razem przepisywać, wystarczy uzupełnić je o nowe badania bez zmiany głównej treści. Wideo jest trudniejsze, ponieważ każdy film wymaga nowego materiału. Ale teraz nasz zespół się powiększa, przychodzą nowe osoby i mam nadzieję, że pomoże nam to w bardziej interesującej pracy.
Nasz konkurs został nazwany „Odkryciem roku”, a które z ostatnich odkryć w Twojej dziedzinie zaskoczyło Cię najbardziej, wydawało się być wiadomością ze świata science fiction?
- Byłem zdumiony zeszłorocznym badaniem, w którym naukowcom po raz pierwszy udało się wydrukować w 3D całe ludzkie serce z własnych komórek pacjenta. Był to co prawda rozmiar królika, ale anatomicznie całkowicie odpowiadał człowiekowi. Ten temat jest daleki od naszego laboratorium, niemniej jednak zainspirował mnie. Komórki, które stały się „tuszem” dla drukarki, zostały pozyskane z ludzkiej tkanki tłuszczowej, przekształcone w indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste, a następnie w komórki tkanki mięśniowej i ścian naczyń krwionośnych. Jeszcze 15 lat temu nie można było sobie wyobrazić drukowania całych narządów, aw niedalekiej przyszłości może to mieć duże znaczenie dla transplantologii - pozwoli na bardzo szybkie wykonanie przeszczepu, nie czekając na odpowiedniego dawcę narządu i unikając problemów z odpowiedzią immunologiczną.
Jak oceniasz poziom badań w swojej dziedzinie w Rosji w porównaniu z czołowymi zespołami na świecie? Gdzie rosyjscy badacze są silni, a gdzie pozostają w tyle?
- Mamy bardzo dobrą szkołę bioinformatyki. Wydział Bioinżynierii i Bioinformatyki na Moskiewskim Uniwersytecie Państwowym, który ukończyłem, przygotowuje specjalistów w tej dziedzinie, i to naprawdę mocnych. Wydaje mi się, że Rosja jest jednym z wiodących krajów w tej dziedzinie. Istnieją trudności w biologii doświadczalnej i są one głównie związane z wysokimi kosztami eksperymentów na zwierzętach. W dziedzinie starzenia wymagają szczególnie dużych zasobów. Jak omówiliśmy, testowanie leku na przedłużenie życia u myszy wymaga podawania go codziennie przez około cztery lata. A leki są drogie, a grupy myszy powinny być dość duże: dziesiątki zwierząt zarówno w grupie kontrolnej, jak i eksperymentalnej. W Stanach Zjednoczonych istnieje osobny program stanowy dla takich eksperymentów, sponsorowany przez Departament Zdrowia,ponieważ żadne laboratorium nie może sobie na to pozwolić. Więc jeśli chodzi o eksperymenty na zwierzętach, przegrywamy, ale naszą mocną stroną są matematyka i informatyka. Dlatego bardzo ważne jest dalsze wspieranie szkolenia i pracy takich specjalistów. Ogólnie rzecz biorąc, dzisiejsza nauka nie ma granic terytorialnych. Tak więc w walce ze starzeniem się wszyscy robimy wspólną sprawę.
Autor: Ekaterina Erokhina
