COVID-19 to wirus dziecięcy. Zawiera tylko 29 białek. Mimo to koronawirus zabił już 80 tysięcy osób i zażartował cały świat. Ponadto istnieje bardzo niewiele słabych punktów, które można wykorzystać. Atlantic pisze o tym, czego naukowcy już się dowiedzieli o wirusie i jak planują walczyć z nową chorobą.
Dwadzieścia dziewięć. To maksymalna ilość białek w arsenale nowego koronawirusa do ataku na ludzkie komórki. Oznacza to, że 29 białek w porównaniu z dziesiątkami tysięcy białek, które tworzą znacznie bardziej złożone i lepiej zorganizowane ludzkie ciało. 29 białek, które wychwyciły wystarczającą liczbę komórek w organizmach, które zabiły ponad 80 000 ludzi i wstrzymały świat.
Jeśli stanie się możliwe powstrzymanie COVID-19 (przy pomocy szczepionki, leczenia, leku), zostanie to zrobione poprzez zablokowanie takich białek, aby nie mogły wychwycić, stłumić i ominąć ludzkiego mechanizmu komórkowego. Koronawirus ze swoimi żałosnymi 29 białkami może wydawać się prymitywnym drobiazgiem, ale właśnie dlatego tak trudno jest z nim walczyć. Ma bardzo niewiele słabości do wykorzystania. Dla porównania bakterie mogą zawierać setki białek.
Naukowcy starają się znaleźć luki w zabezpieczeniach koronawirusa SARS-CoV-2, który powoduje chorobę COVID-19, ponieważ stwierdzono, że w styczniu w Wuhan w Chinach był on przyczyną tajemniczych przypadków zapalenia płuc. W ciągu trzech krótkich miesięcy laboratoria na całym świecie były w stanie namierzyć poszczególne białka, obliczając i rysując niektóre z ich struktur atom po atomie z rekordową prędkością. Inni badacze badają biblioteki molekularne i krew odzyskanych ludzi, szukając substancji, które mogą mocno wiązać i tłumić te białka wirusowe. Ponad 100 zatwierdzonych i eksperymentalnych leków jest obecnie testowanych pod kątem stosowania przeciwko COVID-19. W połowie marca pierwszemu ochotnikowi wstrzyknięto eksperymentalną szczepionkę firmy Moderna.
Niektórzy badacze testują, jak te 29 białek oddziałuje z różnymi częściami komórki ludzkiej. Celem badań jest znalezienie leków atakujących żywiciela, ale nie wirusa. Wydaje się, że to długa droga do walki z wirusem, ale takie wyszukiwania umożliwiają śledzenie cyklu replikacji wirusa. W przeciwieństwie do bakterii wirusy nie mogą się kopiować. „Wirus wykorzystuje mechanizmy przenoszenia” - mówi mikrobiolog Adolfo García-Sastre z Icahn School of Medicine w Mount Sinai Medical Center. Oszukują komórki gospodarza, aby kopiowały swoje wirusowe genomy i wytwarzały wirusowe białka.
Jednym z pomysłów jest zatrzymanie tego rodzaju pracy rozpoczętej na polecenie wirusa bez zakłócania normalnego funkcjonowania komórki. W tym przypadku trudno jest wyciągnąć analogię z antybiotykiem do zwalczania SARS-CoV-2, który zabija obce komórki bakteryjne bezkrytycznie. „Myślę, że to bardziej przypomina terapię przeciwnowotworową”, powiedział mi Kevan Shokat, farmakolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco. Innymi słowy, możemy mówić o selektywnym niszczeniu ludzkich komórek, które oszalały. Dzięki temu można zająć się dodatkowymi celami, ale to również rodzi problem. Lekowi o wiele łatwiej jest odróżnić osobę od bakterii niż osobę od osoby, która przeszła atak wirusa.
Dlatego leki przeciwwirusowe rzadko stają się „cudownym lekarstwem” na antybiotyki do zwalczania bakterii. Na przykład lek Tamiflu może skrócić czas trwania SARS o dzień lub dwa, ale nie może całkowicie wyleczyć choroby. Leki na HIV i zapalenie wątroby typu C należy mieszać z dwoma lub trzema innymi lekami, ponieważ wirus może szybko mutować i stać się oporny. Dobra wiadomość dotycząca SARS-CoV-2 jest taka, że nie mutuje bardzo szybko według standardów wirusów. W przebiegu choroby możesz wybrać inne cele leczenia.
Film promocyjny:
Zapobiegaj przedostawaniu się wirusa do komórki
Zacznijmy od tego, gdzie pojawia się wirus. Wirus dostaje się do komórki gospodarza. SARS-CoV-2 jest pokryty kolcami białek podobnych do lizaka. Końce tych kolców mogą wiązać się z receptorem ACE2, który jest obecny w niektórych ludzkich komórkach. To właśnie dzięki tym białkom kolczastym koronawirusy z grupy SARS-CoV-2, MERS-CoV (koronawirus zespołu oddechowego na Bliskim Wschodzie) i SARS (wirus SARS) mają swoją nazwę - w końcu tworzą swego rodzaju koronę. Te trzy koronawirusy są tak podobne ze względu na ich białka kolczaste, że naukowcy stosują strategię leczenia MERS i SARS w celu zwalczania SARS-CoV-2. Badania kliniczne szczepionki firmy Moderna rozpoczęły się tak szybko, ponieważ opierają się na wcześniejszych badaniach nad białkiem MERS.
Terapia przeciwciałami koncentruje się również na białku wypustek. Takie terapie można opracować szybciej niż nowa pigułka, ponieważ w tym przypadku zaangażowana jest siła ludzkiego układu odpornościowego. Układ odpornościowy zmusza związek białkowy zwany przeciwciałami do neutralizacji obcych białek, takich jak te przenoszone przez wirusa. Niektóre amerykańskie szpitale próbują przetaczać pacjentom osocze bogate w przeciwciała pochodzące od osób, którym udało się zarazić COVID-19. Obecnie zespoły badawcze i firmy biotechnologiczne testują również osocze odzyskanych osób, aby określić przeciwciała, które mogą być produkowane w dużych ilościach w fabrykach. Białko wypustki jest doskonale logicznym celem dla przeciwciał, ponieważ poza wirusem jest go dużo. Ponownie, podobieństwa między SARS-CoV-2 i SARS są tutaj korzystne.„Jest tak podobny do SARS, że mamy przewagę i przewagę” - mówi kierownik programu Amy Jenkins z Agencji Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony, która finansuje cztery różne zespoły zajmujące się terapiami przeciwciałami. do leczenia COVID-19.
Jednak wirus SARS-CoV-2 nie wystarczy po prostu przyczepić swoje białko do receptora, aby dostać się do wnętrza komórki. W rzeczywistości kręgosłup jest pasywny, dopóki nie rozdzieli się na dwie części. Wirus wykorzystuje inny ludzki enzym, powiedzmy furynę lub TMPRSS2 (dysharmonijna nazwa), który nieumyślnie aktywuje białko kolca. Niektóre eksperymentalne leki mają zapobiegać przypadkowemu wykonywaniu przez te enzymy działania wirusa. Jednym z możliwych mechanizmów rozgłosu związanego z hydroksychlorochiną, lekiem na malarię, którego obsesją jest Trump, jest właśnie tłumienie aktywności cierni.
Kiedy białko kolca jest aktywowane, SARS-CoV-2 łączy się z błoną komórki gospodarza. Wstrzykuje swój genom i dostaje się do środka.
Zakłócają rozmnażanie wirusa
Dla ludzkiej komórki nagi genom SARS-CoV-2 wydaje się być specyficznym typem RNA, cząsteczką, która zwykle podaje instrukcje tworzenia nowych białek. Dlatego komórka ludzka, będąc jak żołnierz, który otrzymał nowy rozkaz, posłusznie zaczyna produkować nowe białka wirusowe i pojawiają się nowe wirusy.
Replikacja to złożony proces, na który mogą wpływać leki przeciwwirusowe. „W grę wchodzi wiele, wiele białek… i pojawia się wiele potencjalnych celów” - mówi wirusolog Melanie Ott, która pracuje w Gladstone Research i na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Na przykład eksperymentalny lek przeciwwirusowy Remdesivir, który przechodzi badania kliniczne pod kątem jego przydatności do leczenia COVID-19, wpływa na białko wirusa, które kopiuje RNA, a następnie proces kopiowania genomu zostaje zakłócony. Inne wirusowe białka proteazy są potrzebne do uwolnienia białek wirusowych połączonych w jedną długą nić, tak aby mogły się odłączyć i pomóc wirusowi w replikacji. Niektóre białka pomagają modyfikować wewnętrzną wyściółkę ludzkiej komórki,tworząc tam bąbelki, które zamieniają się w małe fabryki wirusów. „Mechanizm replikacji znajduje się na kopercie, a następnie nagle zaczyna wytwarzać tony wirusowego RNA, robiąc to w kółko” - powiedział mi Matthew Frieman, wirusolog z University of Maryland School of Medicine.
Oprócz białek, które pomagają wirusowi się rozmnażać, oraz białek kolczastych, które tworzą zewnętrzną otoczkę koronawirusa, SARS-CoV-2 ma zestaw bardzo tajemniczych „białek pomocniczych”, które są unikalne i unikalne dla tego wirusa. Jeśli zrozumiemy, do czego służą te białka pomocnicze, naukowcy mogą odkryć inne sposoby interakcji SARS-CoV-2 z ludzką komórką, powiedział Freeman. Możliwe, że białka pomocnicze pomagają wirusowi w jakiś sposób ominąć naturalną ochronę przeciwwirusową ludzkiej komórki. W tym przypadku jest to kolejny potencjalny cel dla leku. „Jeśli przerwiesz ten proces”, powiedział Freeman, „możesz pomóc komórce stłumić wirusa”.
Aby układ odpornościowy nie zawiódł
Najprawdopodobniej leki przeciwwirusowe są najbardziej skuteczne we wczesnych stadiach infekcji, kiedy wirus zainfekował kilka komórek i wykonał kilka kopii samego siebie. „Jeśli leki przeciwwirusowe zostaną podane zbyt późno, istnieje ryzyko, że do tego czasu układ odpornościowy zostanie już uszkodzony” - mówi Ott. W konkretnym przypadku COVID-19 ci pacjenci ciężko chorzy i nieuleczalnie doświadczają tzw. Burzy cytokin, kiedy choroba wyzwala gwałtowną i niekontrolowaną odpowiedź immunologiczną. Jest to nienaturalne, ale burza cytokin może dalej wpływać na płuca, czasami bardzo poważnie, ponieważ powoduje gromadzenie się płynu w tkankach. Mówi o tym Stephen Gottschalk, immunolog ze szpitala St. Jude Children's Research Hospital. A zatem,Innym sposobem walki z COVID-19 jest atakowanie odpowiedzi immunologicznej, a nie samego wirusa.
Burza cytokin ma miejsce nie tylko podczas COVID-19 i innych chorób zakaźnych. Jest to możliwe u pacjentów z chorobami dziedzicznymi, chorobami autoimmunologicznymi, u osób po przeszczepie szpiku kostnego. Leki, które uspokajają układ odpornościowy u takich pacjentów, są teraz reorientowane na walkę z COVID-19 poprzez badania kliniczne. Randy Cron, reumatolog z University of Alabama, planuje przeprowadzić małe badania nad lekiem immunosupresyjnym Anakinra, który jest obecnie stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Zmienia się także przeznaczenie innych dostępnych na rynku leków, takich jak tocilizumab i ruksolitynib, które zostały opracowane do leczenia zapalenia stawów i szpiku kostnego. Zwalczanie infekcji wirusowej poprzez tłumienie układu odpornościowego jest dość problematyczne,ponieważ pacjent musi w tym samym czasie pozbyć się wirusa.
Co więcej, mówi Crohn, statystyki dotyczące choroby COVID-19 wskazują, że burza cytokin podczas tej choroby jest wyjątkowa, nawet w porównaniu z innymi infekcjami dróg oddechowych, takimi jak grypa. „Zaczyna się bardzo szybko w płucach” - mówi Krohn. Ale jednocześnie mniej wpływa na inne narządy. Biomarkery takiej burzy cytokinowej nie są tak „strasznie” wysokie jak zwykle, chociaż poważnie wpływa to na płuca. W końcu COVID-19 i wirus wywołujący tę chorobę są nieznane nauce.
Wstępne badania nad stworzeniem leków na COVID-19 koncentrują się na zmianie przeznaczenia istniejących leków, ponieważ w ten sposób pacjent w szpitalnym łóżku może dostać coś szybciej. Lekarze już znają ich skutki uboczne, a firmy wiedzą, jak je wytwarzać. Ale jest mało prawdopodobne, aby te zmienione leki były panaceum na COVID-19, chyba że naukowcy mają niewiarygodne szczęście. Jednak te leki mogą pomóc pacjentowi z łagodną postacią choroby, zapobiegając jej rozwinięciu się w ciężką postać. Spowoduje to zwolnienie jednego respiratora. „Z biegiem czasu z pewnością odniesiemy wielki sukces, ale na razie potrzebujemy od czego zacząć” - mówi Garcia-Sastre.
Sarah Zhang (SARAH ZHANG)