Na każde 700 dzieci na świecie jedno rodzi się z zespołem Downa. Nowoczesne metody diagnostyczne są w stanie wykryć osławiony dodatkowy chromosom w dosłownym znaczeniu w zarodku. Ale wielu woli nic nie wiedzieć, a niektórzy nawet po usłyszeniu takiej diagnozy decydują się na poród.
Międzynarodowy Dzień Zespołu Downa obchodzony jest dwudziestego pierwszego dnia trzeciego miesiąca przez ósmy rok z rzędu. Data nie jest przypadkowa: 21 marca skojarzyli z trzema kopiami chromosomu 21 - najczęstszej patologii genetycznej na świecie. Syndrom jest niesamowity i tajemniczy: na świecie w minionym stuleciu średnio urodziła się taka sama liczba prawie identycznych dzieci na zewnątrz z tymi samymi zaburzeniami fizycznymi i psychicznymi. Pojawienie się dodatkowego chromosomu u płodu nie zależy od rasy, miejsca zamieszkania rodziców, ich stylu życia i stanu zdrowia.
Zespół ten po raz pierwszy opisał angielski lekarz Langdon Down (1828-1896). W 1866 r. W swojej pracy „Obserwacje klasyfikacji etnicznej osób upośledzonych umysłowo” opisał cechy morfologiczne osób z upośledzeniem umysłowym. Takie dziecko na zewnątrz różni się od innych dzieci: ma skośny kształt oczu, małą główkę, płaską twarz, nieregularny zgryz, krótkie ręce i nogi. Ma zaburzoną koordynację ruchów i słabe napięcie mięśniowe.
Oprócz szczegółowego wyszczególnienia cech zewnętrznych dr Down zauważył również, że dzieci mają częste wady serca i układu hormonalnego oraz że dzieci niepełnosprawne się uczą. Down zwrócił uwagę na znaczenie gimnastyki artykulacyjnej dla rozwoju mowy, a także skłonność dzieci do naśladowania, co może przyczynić się do ich nauki. Langdon Down słusznie ustalił, że ten zespół jest wrodzony, ale błędnie skojarzył go z gruźlicą rodzicielską. W 1887 Down opublikował bardziej kompletną monografię „Choroby psychiczne dzieci i młodzieży”. Później zespół upośledzenia umysłowego został nazwany imieniem dr Downa.
Langdon Down błędnie uważał, że upośledzenie umysłowe dziecka jest związane z gruźlicą rodziców. Dziś wiadomo, że ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa zależy od wieku matki. Z biegiem lat liczba błędów genetycznych wzrasta, a ryzyko urodzenia chorego dziecka wzrasta. Dla kobiet poniżej 25 roku życia prawdopodobieństwo urodzenia chorego dziecka wynosi 1/1400, do 30 - 1/1000, w wieku 35 lat ryzyko wzrasta do 1/350, w wieku 42 lat - do 1/60, a w wieku 49 lat - do 1 / 12. Co dziwne, ważny jest również wiek babci ze strony matki. Im starsza była babcia, kiedy urodziła córkę, tym większe prawdopodobieństwo, że urodzi wnuka lub wnuczkę z zespołem Downa.
Langdon Down przytoczył również niesamowity przykład jednego ze swoich pacjentów, który z mongoloidalną twarzą i innymi charakterystycznymi schorzeniami szkieletu, mimo to miał niesamowitą pamięć, przeczytał lekarzowi ogromne fragmenty fundamentalnej pracy słynnego brytyjskiego historyka Edwarda Gibbona (1737-1794) „Zachód słońca i upadek Cesarstwa Rzymskiego”. Dziś na tym przykładzie chcielibyśmy zwrócić uwagę, że w przeciwieństwie do choroby Alzheimera patologia w zespole Downa nie dotyczy zakrętu konika morskiego ani hipokampu położonego głęboko w płatach skroniowych mózgu, który jest główną strukturą układu limbicznego. Uszkodzenie hipokampu u ludzi upośledza pamięć zdarzeń bliskich momentowi uszkodzenia, zapamiętywanie, przetwarzanie nowych informacji i różnicę sygnałów przestrzennych.
Film promocyjny:
Dodatkowy chromosom
Przez prawie sto lat od opisu zespołu naukowcy wciąż nie mogli policzyć liczby ludzkich chromosomów. Ostatecznie tak się stało i lekarze zajmujący się problemem upadków, ku swojemu zdziwieniu, odkryli, że patologię mózgu i szkieletu twarzy spowodowała tzw. Trisomia, czyli obecność trzech chromosomów z 21. pary. Przyczyną choroby jest naruszenie procesu rozbieżności chromosomów podczas tworzenia się gamet (jaj i plemników), w wyniku czego dziecko otrzymuje od matki (w 90% przypadków) lub od ojca (w 10% przypadków) dodatkowy 21 chromosom.
Później okazało się, że zespół Downa może również wystąpić w obecności normalnej liczby chromosomów 21. pary, czyli dwóch. Ale jednocześnie następuje duplikacja lub podwojenie fragmentu jednego z chromosomów, w wyniku czego pojawia się nieprawidłowy fragment chromosomu o nieokreślonej liczbie nieznanych genów. Dopiero po zakończeniu prac nad dekodowaniem ludzkiego genomu obraz zaczął się stopniowo klarować.
Dlaczego ludzie z zespołem Downa często chorują
Główny przełom w zrozumieniu genetycznej natury choroby był związany z odkryciem nieznanego białka. Miał wyraźne właściwości enzymatyczne, odkryte podczas badań genetycznego podłoża rozwoju komórek układu odpornościowego (limfocytów T) po ich aktywacji za pomocą różnych antygenów. Limfocyty T obejmują w szczególności „pomocników”, którzy pomagają wyzwolić odpowiedź immunologiczną.
W aktywowanych limfocytach wzrasta stężenie tzw. Czynnika jądrowego NFAT, który przechodzi z cytoplazmy do jądra komórkowego i „włącza” geny obrony immunologicznej. Jeden z tych genów to fragment DNA, który koduje kanał białkowy, przez który jony wapnia przechodzą do cytoplazmy. Wzrost stężenia wapnia w aktywowanych limfocytach T wyzwala ich rozwój i podział, a zatem sam proces odpornościowy.
Zespół Downa jest związany z nieprawidłowościami genetycznymi w 21. parze chromosomów. Ważną rolę odgrywa w tym niedawno badany enzym DYRK, którego gen zlokalizowany jest w bezpośrednim sąsiedztwie „krytycznej strefy zespołu Downa”.
Metoda interferencji RNA, polegająca na „interferencji” małych cząsteczek RNA, które przy pomocy specyficznych enzymów niszczą długie cząsteczki informacyjne RNA przenoszące genetyczne „polecenia” z jądra do cytoplazmy, umożliwiła „wyłączenie” niektórych genów i szczegółowe zbadanie całego procesu.
To wtedy odkryto nieznane białko - kinazę enzymatyczną o podwójnej funkcji, którą nazwano „kinazą o podwójnej swoistości” (DYRK). Z jednej strony „wygasza” aktywność kalcyneuryny, utrzymując w ten sposób czynnik jądrowy NFAT w cytoplazmie, az drugiej strony hamuje sam czynnik jądrowy NFAT, zapobiegając jego aktywacji przez inne enzymy.
Rozszyfrowanie tego niesamowitego zjawiska przyciągnęło uwagę naukowców. Charles A. Hoeffer, MD z Baylor College of Medicine, Houston, Asim Dey, University of Texas Southwestern Medical Center oraz ich koledzy w badaniu opublikowanym w The Journal of Neuroscience w 2007 roku zauważyli, że gen DYRK znajduje się na chromosomie 21 w bezpośrednim sąsiedztwie strefy krytycznej zespołu Downa. Dopiero po odkryciu DYRK stało się jasne, dlaczego oprócz zaburzeń psychicznych i nieprawidłowości szkieletowych w zespole Downa obserwuje się również zaburzenia immunologiczne.
Naukowcy skonstruowali mysi model zespołu Downa, wyłączając geny NFAT i kalcyneuryny. „Wyłączenie” tych najważniejszych regulatorów komórkowych doprowadziło do narodzin myszy z charakterystycznymi zmianami nie tylko w całym organizmie, ale także w poziomie ich inteligencji. Naukowcy przetestowali zdolność myszy do poruszania się po labiryntach i znajdowania bezpiecznych wysp w basenie.
Naukowcy odkryli kinazę o podwójnej specyficzności i kalcyneurynę, która jest szczególnie ważna dla prawidłowego rozwoju komórek nerwowych w korze płata czołowego, co udowodniło swoją wartość w eksperymentach na myszach. Odkrycie to potwierdza również wspólność rozwoju embrionalnego układu nerwowego i odpornościowego rozwijającego się płodu.
Czy zespół Downa blokuje raka?
Thomas E. Sussan, Annan Yang z The Johns Hopkins University School of Medicine i współpracownicy pracowali również z mysim modelem zespołu Downa, aby zrozumieć mechanizmy rozwoju raka. W styczniu 2008 roku wyniki ich badań zostały opublikowane w czasopiśmie Nature. Mowa o tak zwanym genie protektorowym Ars, który normalnie chroni nas przed polipowatością gruczolakowatą jelita grubego, w której polipy gruczołowe rosną w błonie śluzowej jelita grubego. Mutacja genu Ars „usuwa” ochronę, otwierając tym samym drogę do degeneracji tych komórek i rozwoju nowotworów.
Zaskoczenie naukowców było nieograniczone, gdy odkryli, że u mieszańców myszy z zespołem Downa i myszy ze zmutowanym genem Ars, które są podatne na polipowatość, guzy jelit obserwowano o 44% mniej niż podczas krzyżowania zdrowych myszy i myszy ze zmutowanym genem Ars.
Myszy w dół nosiły trzy kopie swojego chromosomu 16, który zawiera 50% homologów 21. pary ludzkich genów. Szczególnie interesujące były myszy z zespołem Downa, w genomie 16 par, w których występuje tylko 33 ludzkie homologi. Wśród tych „33 bohaterów” największą aktywność wykazywał gen Ets, którego działanie przeciwnowotworowe zależało od liczby jego kopii.
Jego skrót oznacza „wczesne stadia [nowotworowej] transformacji”. Zwykle gen jest również czynnikiem hamującym wzrost guza, ale po mutacji gen, wręcz przeciwnie, zaczyna pobudzać wzrost guza i od dawna jest znany jako gen „promocji” raka. Został odkryty w komórkach guzów gruczołu sutkowego u myszy, a następnie u ludzi.
Jak to często bywa, nowe odkrycia nie wyjaśniły obrazu wystąpienia zespołu Downa, a jedynie jeszcze bardziej go zdezorientowały. Naukowcy jeszcze nie odkryli, w jaki sposób zespół ten, objawiający się zaburzeniami poznawczymi, szkieletowymi i immunologicznymi, został nagle powiązany z rozwojem raka. Dziś wiadomo, że rak rozwija się głównie na tle niedoboru odporności, który narasta wraz z wiekiem, dlatego choroba ta nazywana jest również chorobą starości.
W wieku 16 lat nasza grasica lub gruczoł grasicy może zareagować na sto milionów lub więcej antygenów. W wieku 60 lat odpowiada tylko na dwa miliony. Ale jak to się ma do śmierci neuronów, które, jak wiadomo, w ogóle się nie dzielą (dzieli się tylko kilka komórek macierzystych), co prowadzi do niepełnosprawności umysłowej.
Dlatego dalsze badania nad zespołem Downa otwierają perspektywy dla ważnych odkryć, które mogą rzucić światło na wiele różnych problemów: odporności, raka, tworzenia się szkieletu i żywotności komórek nerwowych. W konsekwencji praca lekarzy i biologów jest drogą do uświadomienia sobie możliwości terapii molekularnej dzieci z zespołem Downa w młodym wieku, kiedy mózg jest najbardziej zdolny do zmian.